PK/PD 모델링&시뮬레이션이란?

계량약리학 분석의 대표적인 기법인 모델링 & 시뮬레이션은 신약개발의 시간과 비용을 절감하는 applied science tool 로써 이미 해외 허가기관에서는 그 중요성에 대해 인지하고 해당 부서를 설립 및 Guidance를 개발하는 등 신약개발 단계에서 필수적인 도구로서 자리매김 하고 있다. 대형 다국적 제약회사에서도 Pharmacometrics 부서가 따로 구성되어 있으며, PK/PD 모델링을 통하여 전주기에 걸친 다양한 약물군에 대해 과학적 및 금전적 이득이 있음을 공식적으로 제시한 바 있다.

Quick-win, fast-fail 패러다임에 사용 적합한 도구로서 개별 개발 단계를 가장 효율적으로 수행 할 수 있도록 지원하며, PoC(컨셉입증) 까지의 소요시간을 최소화 할 수 있다는 장점이 있다. 또한 모델링을 통한 분석 결과는 개발 초기의 내부 결정을 위한 Go – No go 의사결정을 내리는데 활용될 수 있으며, 이를 통해 다음 개발 단계에서의 용량과 디자인을 결정하고 불필요한 임상시험을 피할 수 있다. 이 뿐만 아니라 허가 기관에 제출 자료 로서도 사용할 수 있다.

즉, PK/PD 모델링 & 시뮬레이션을 통해 임상시험 초회 용량 선정 근거, 유효 용량 선정 근거, 임상시험 디자인 설계 근거, 특정 용량 및 특정 집단에서의 PK/PD 결과 예측, Drug-Drug interaction 결과 예측 등을 제시하는데 사용될 수 있다.

계량약리학적 모델링은 현재 보유한 PK/PD 자료를 적합하게 설명하는 모델을 구축하고 PK/PD 파라미터를 예측하여, 이를 기반으로 시뮬레이션을 수행하여 다양한 시나리오의 결과를 예측한다. 주된 분석 틀은 비선형 혼합효과 모델(Nonlinear mixed effect model)로 인구집단의 PK/PD 특성에 근거하여 정량적인 Dose-Exposure-Response 관계를 도출하고, 이 관계에 대한 영향인자(환자 특성, 질병 상태 등)를 확인하여 영향 정도를 정량화 시키고, 이것들을 수학적 구조로 만들어 설명하는 방법이다.

그림1. 에서와 같이 모델링에 필요한 정보는 개발 약물의 비임상 데이터(in vitro, mouse, rat, dog, monkey 등), 임상 데이터, 관련 논문 및 경쟁 약물의 정보 등이며 이와 같은 정보를 바탕으로 Pharmacometrician은 데이터셋을 특정 형식으로 작성한다. 모델링에 적합한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 현재 데이터를 가장 잘 설명하는 수학적 모델을 구축하여 이를 바탕으로 예측하고자 하는 집단의 파라미터를 산출하고, 이를 이용하여 다양한 시나리오에서의 결과를 시뮬레이션 통해 예측한다. 다양한 시나리오라고 함은 dosing regimen 그리고/또는 sampling point 등을 다양하게 변화 시킨 경우를 예로 들 수 있다.

임상단계 돌입 후에는 Phase I SAD study 를 기반으로 한 Phase I MAD study 용량 산정 및 결과 예측이 가능하며, 또는 Phase II study 용량 선정 및 디자인 설계, 또는 건강인 데이터를 기반으로 한 특정 환자군에서의 PK/PD 예측 등이 가능하다. 대표적인 활용 사례로, 국내 제약회사에서 모델링을 통해 최고 용량군에서의 PK 를 예측하는 근거를 제공하고 이를 해외 허가기관에 제시하여 최고 용량군에 대한 임상시험 면제받고 해외에서의 해당 용량 시판을 허가를 받은 사례가 있다.

또한, 다양한 질환범위에 적용이 가능하며, 대표적으로 Oncology, immunology, vaccines, orphan drug 와 같은 분야에서 많이 사용되고 있다. 최근 들어 monoclonal antibody 약품의 임상 초회 용량 선정 및 유효 용량 예측에 관하여 Target-Mediated Drug Disposition (TMDD) 를 적용하여 모델링 & 시뮬레이션 기법이 활발하게 사용되고 있다.